医学論文翻訳例

医学論文翻訳悪性疾患を発症している成人と小児における腫瘍崩壊症候群(TLS)のリスク評価と予防に関する提言:TLS専門医委員の統一見解

(ここでは、3年以上前の翻訳ですが、いくつか紹介しています)

要約
腫瘍崩壊症候群(TLS)は、至急の対応を迫られる生命に関わる腫瘍であり、高尿酸血症や高リン酸血症、高カリウム血症、低カルシウム血症などの代謝異常を伴うのが特徴である。これらの代謝性合併症により、癌患者は、急死の可能性も含めて腎不全や不整脈、発作、神経系合併症などの臨床毒性に罹りやすくなる。ラスブリカーゼ(組み換え型尿酸塩オキシダーゼ)などの新しい標的治療薬が益々使用しやすくなったため、この症候群を発症するリスクのある患者一人ひとりに合わせた、TLSのリスク分類に関するガイドラインは発表されていない。我々は、TLSの専門家による国際的統一見解を導くために委員会を招集し、TLSのリスクのある癌患者に低・中・高のリスクを割り付ける「診断分析ツリー」のガイドラインを開発した。対象になった危険因子には、検査学的腫瘍崩壊症候群(LTLS)の生物学的エビデンス、悪性腫瘍の増殖度と体積と病期、及び腎機能障害とTLS診断時の併発(又はそのいずれか)、等が含まれた。国際TLS統一見解専門医委員会は、小児科と成人癌の専門医、病態生理学の専門医、TLSの予防と治療の専門医で構成され、低・中・高のリスクに割り付けるためのTLS分類の最終的モデルを開発し、TLS予防に関する提案を行った。
キーワード:腫瘍崩壊症候群、リスク、悪性腫瘍、予防


初めに:
腫瘍崩壊症候群(TLS)のリスクのある患者を同定することが非常に重要である。なぜならば、この生死に関わる疾患は急速に発症する可能性があり、また同時に予防可能であるからである。しかし今日に至るまで、リスクを評価する標準化されたプロセスは開発されていなかった。ここに紹介する、小児と成人のための新しい包括的なTLSリスク分類システムは、全ての悪性腫瘍と既知の危険因子を対象にし、それらを1つのシンプルで使いやすい臨床的ツールに統合し、今日の及び将来のTLS治療ガイドラインのためのベースとなっている。
TLSは、核酸やタンパク質、リン、カリウムなどの細胞内代謝物が溶解悪性細胞から急速に放出された結果で生じる代謝異常の総称である。このプロセスは、低カルシウム血症の有無に関わらず、高尿酸血症や高カリウム血症、高リン酸血症、腎不全に発展する可能性のある尿毒症、不整脈、発作、場合によっては死、などを引き起こす可能性があった。TLS症候群は自然発生的にまたは腫瘍縮小化学療法開始から12時間から72時間以内に発症するので、直ちにこの症状に気づいて積極的な治療を開始すべきである。TLSの合併症は、化学療法を強化しても効果がなかったり(Levine、2002年;Yim他、2003年;Hsu他、2004年)、罹患率と死亡率に影響を与えたりすることがある。また長期の入院が必要になり入院費用が嵩むこともある(Annemans他、2003年; Candrilli他、2008)。
TLSは、細胞毒性治療を開始した後に、バーキットリンパ腫や白血病などの非ホジキンリンパ腫(NHL)、また急性骨髄白血病(AML)や急性リンパ性白血病(ALL)などの血液悪性疾患などを伴うことが非常に多い(Annemans他、2003年; Akoz他、2007年; Coiffier他、2008年; Hochberg & Cairo、2008年; Konuma他、2008年; Chen & Chuang、2009年; Choi他、2009年)。AML(急性骨髄性白血病)患者を対象にしたある観察的研究によると(Montesinos他、2008年)、TLSは772例の患者のうち130例(17%)の患者にみられ、2%の患者においては死亡の主な原因であった。1791例の小児と若者年のNHL患者を対象にした2件の多施設共同治験によると、TLSの全体的発生率は4.4%であり、そのうち、バーキットリンパ腫や白血病またB細胞急性リンパ性白血病(B-ALL)の8.4%(790人中66人)の患者に、TLSが発症した。TLSは、増殖速度の速い又は腫瘍径の大きい又は腫瘍量の多い他の腫瘍タイプ、特に毒性細胞治療に感受性の高い腫瘍にも発症する可能性がある(Coiffier他、2008年)。高リスクのTLSが直ぐには発現しない、あまり見られないケースの場合は、適切なリスク評価と治療が生死を分けると報告されている(Kalemkerian他、1997年; Vaisban他、2001年; Francescone他、2009年; Lin et他、2009年)。例えば、成人の末期腎臓病患者とびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)患者は、低用量のCOP化学療法(シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン)とアロプリノール投薬の後に急性のTLSを発症した(Lin他、2009年)。あるケースではCTスキャンにより後腹膜腫瘤(8.5x9.5cm2)が発見され、発現していたクレチン濃度と乳酸脱水素酵素(LDH)濃度の臨床検査値はそれぞれ566μmol/Lと523μmol/Lであった。また別のケースでは、慢性リンパ球性白血病(CLL)と先在性高窒素血症を併発していた患者が、高用量のコルチコステロイド治療を開始して急性TLSと腎不全を発症した(Vaisban他、2001年)。この2例はともに、TLSの全体的リスクは多くの危険因子が重なった結果であること、また高TLSリスクを同定するためには、たとえ通常ではない状況下であっても、これらの危険因子を統合するリスクモデルが緊急に必要であることを示している。TLSの危険因子としては、年齢や悪性腫瘍のタイプ、腫瘍量(ステージ/LDH)、白血球(WBC)数、そして腎機能障害などがある。いくつかの地域の企業体がリスク層別化システムを開発したが、いずれのシステムもそれぞれ異なる疾患を対象にし、異なる基準を使っていたため、異なる閾値のリスクが確立されていた(Seidemann他、1998年; Wossmann他、2003年; Bertrand他、2008年; Coiffier他、2008年; Montesinos他、2008年; Tosi他、2008年)。TLSリスクガイドライン(Bertrand他、2008年)は、フランンス小児及び青年癌予防学会(SCFF)によって開発されたものであるが、T細胞リンパ腫やB細胞リンパ腫、ALL、AMLだけしか対象にしておらず、また成人のTLSリスクを評価していない。同様に、ベルリン・フランクフルト・ミュンスター(BFM)グループによって開発されたTLSリスク階層化システムは、小児に特化し、B細胞性非ホジキンリンパ腫(B-NHL)とT細胞リンパ芽球性リンパ腫(T-LBL)だけを対象にしていた(Seidemann他、1998年; Wossmann他、2003年)。またある国際的専門委員会が提唱するガイドラインは、全ての悪性腫瘍を対象にしているわけでも、また腎臓障害及びその機能に基づいてリスクを均一に評価しているわけでもない。結果的に、TLS発症のリスクのある全ての患者に一様に適用できガイドラインは1つもない。シンプルで全てを包括するリスク階層化のモデルが特に重要である。なぜなら、ほとんどのTLSは、血液学・腫瘍学の医師、腎臓病学と緊急救命室の経験のある(またはそのいずれか)医師たちだけが遭遇するからである。

方法:
この「満たされないニーズ」を満たすために、2008年11月、国際的専門委員会がパリで開かれ、査読された文献や臨床の実際の現場に基づいた包括的TLSリスク分類システムに関する統一見解が合意された(補足資料1)。この委員会は、成人および小児の悪性腫瘍とTLSの病態生理学および治療の経験に基づいて選考された。TLSの専門家たちは、過去43年間(1966年から2009年)の文献をレビューして、発生率や予防、TLSの治療や治療に関して調査を行った。エビデンスに基づいた文献と専門家の意見に基づいたアプローチの両方が用いられた(表I、II)。
この会合に先立って、運営員会により暫定版TLSリスク評価モデルが作成された。文献を基に、TLSを発症するリスクが約1%未満を低リスク疾患(LRD)、約1%から5%を中リスク疾患(IRD)、5%を超えると高リスク疾患(HRD)と定義した(Annemans他、2003年; Wossmann他、2003年; Akoz他、2007年; Coiffier他、2008年; Konuma他、2008年; Montesinos他、2008年; Chen & Chuang、2009年; Choi他、2009年)。1つ1つの提案が全ての参加者によって慎重に議論され、全員の合意を得たものが最終的なモデルとして承認された。
委員会の専門分野は多岐にわたっていたので、リスク階層化モデルは臨床の現場を十分に反映しており、各々の専門分野の問題に対処していた。またこのリスクモデルは、Coiffier他(2008年)が最近提案した小児及び成人TLSの診断と治療に関するガイドラインの不足を補い、それを基礎にしてさらにその上を構築していた。

結果:

TLSリスク階層化モデル

TLSリスクの評価は3つの連続したフェーズから成り立っていた。この3つが集合的に機能してTLSリスクの最終的評価を行った。まず、患者の研究室的TLSの発現が評価された(Hande & Garrow、1993年; Cairo & Bishop、2004年)。患者がLTLSと診断されるためには、尿酸(増加)、カリウム(増加)、リン酸(増加)のうち2つ以上に異常があることが前提であった(Cairo & Bishop他、2004年)。次に、血液学的悪性腫瘍と固形腫瘍が、LRDかIRDかHRDに分類された。患者は年齢、病期、巨大病変、白血球数、LDH濃度によっても階層化された。3番目のステップでは、腎機能と腎障害に基づいた調整が行われ、患者は最終的に、TLSを発症する高リスク、中リスク、低リスクに分類された。

生物学的TLS徴候

本研究の対象となったモデルであるLTLSは、3つの臨床的シナリオの1つを用いて診断が行われた。血清尿酸値は正常値の範囲であるが、血清リン酸塩値と血清カリウム値が正常値の上限を超えていた。また尿酸値が正常値の上限を超え、同時に血清リン酸塩値または血清カリウム値が正常値の上限を超えたときにも、LTLSが診断された。これまでに尿酸値、カリウム値、リン酸塩値の上昇は、それぞれ、476μmol/L以上またはベースラインから25%以上の上昇、6.0mmol/L以上またはベースラインから25%以上の上昇、2.1mmol/Lまたはベースラインから25%以上の上昇と定義されていた(Cairo & Bishop、2004年)。患者がLTLS発症のリスクがある時期は、その臨床的状態に基づいて、電解質と化学物質のモニタリングを少なくとも6時間毎に行うべきである。カルシウム濃度はLTLSリスク分類システム確立のクライテリアには含まれていなかったが、これは低カルシウム血症がTLSの直接の結果であるとは考えられないこと、また多くの場合に高リン酸値と関連していることが理由である(Navolanic他、2003年)。このTLSリスク分類モデルは、悪性腫瘍の診断を受ける前から痛風による尿酸値上昇を既往症として持っていた患者には使用しない方がよい。

悪性腫瘍のタイプに基づいたリスク評価

殆どの充実性腫瘍がLRD(図1)と分類された。しかし、神経芽腫細胞や胚細胞腫瘍、小細胞肺癌などの化学療法に感受性の高い巨大な充実性腫瘍はIRDと分類された。全般的に、殆どの充実性腫瘍のTLS発症のリスクは非常に低かった(LRD)。骨髄腫もLRDと分類された(図1)。
委員会は白血病を2つに分類した。慢性白血病と急性白血病である。慢性骨髄性白血病(CML)は現在のリスク分類システムではLRDに相当した(図1)。CLL患者がTLSに進行する治療依存的リスクを考慮すると(Cheson他、1998年; Dillman & Hendrix、2003年; Hussain他、2003年; Hummel他、2005年; Calvo-Villas他、2008年; Lin、2008年; Phelps他、2009年)、CLLはアルキル化剤だけで治療された場合はLRDであったが、白血球数(WBC)が上昇(50x109/L以上)の場合、及び(または)標的療法及び(または)生物学的療法(フルダラビン/リツキシマブ)で治療された場合はIRDであった。
急性白血病はAML、ALL、B-ALL(バーキットリンパ腫/バーキット白血病)の3つに分類された(図2)。これら3つの分類の中で、TLSリスクに相関関係を持つ因子であるWBCとLDH値に基づいて、TLSのリスクが評価された(Navolanic他、2003年; Truong et他、2007他; Montesinos他、2008年)。これは、全てのタイプの白血病の全ての変異形を考慮した、最初のリスク分類システムである。AMLは、WBCとLDH値に基づいて、LRDかIRDかHRDのいずれかに分類された。同様にALLは、WBCとLDH値に基づいて、IRDかHRDに分類された(図2)。B-ALLは常にHRDと見なされた。
委員会は、ホジキン病、小リンパ球、小胞状、辺縁帯B細胞、粘膜関連リンパ組織、外套細胞(非芽球様変異)、皮膚T細胞リンパ腫などをLRDとして分類した(図3A)。委員会は早期バーキットリンパ腫/バーキット白血病とリンパ芽球性リンパ腫を、LDH値が正常値の上限の2倍以上になってHRDに分類される場合を除き、IRDとして分類すると決定した。進行期のバーキットリンパ腫/バーキット白血病とリンパ芽球性リンパ腫は常にHRDと見なされた。
未分化大細胞リンパ腫(ALCL)は、病期IとIIの小児においてはLRD、病期IIIとIVの小児においてはIRDと分類された。ALCLは成人においては、病期に関わらず、LRDと分類された(図3B)。成人T細胞(ATL)、DLBCL、末梢T細胞、形質転換/外套細胞(芽球様変異)リンパ腫は、患者の年齢、LDH値、病期、腫瘍の大きさに基づいて、LRDかHRDかに分類された(図3B)。最後に、骨髄腫はLRDと分類された(図1)。

腎機能と腎障害に基づいたTLSリスクの調節

多くの腎疾患は、既存の尿毒症や高尿酸血症、尿流低下または酸性尿、脱水症、欠尿症、無尿症、腎不全などのTLSを引き起こしやすい(DeConti & Calabresi、1966年; Arseneau他、1975年; Landgrebe他、1975年; Tsokos他、1981年; Kunkel他、2000年; Annemans他、2003年; Bosly他、2003年; Cairo & Bishop、2004年)。腎不全は別にして、診断時の腎疾患は、稀に見る重大な危険因子を呈する(Stapleton他、1988年; Locatelli & Rossi、2005年)。
最終的に提案された分類システムでは、上記の全ての危険因子に腎臓危険因子を加えて、最終な患者の分類に対応した。このシステムは、分析を個々のパラメーターに制限するのではなく、複数の因子をTLS発症のリスクの最終評価に組み入れている、最初のTLSリスク分類システムである。その結果、LRDとみなされたリンパ腫や白血病の患者のTLD発病リスクは、もし腎機能障害と腎障害(又はそのいずれか)があれば、中程度と分類された(図4A)。同様に、IRDとみなされた白血病やリンパ腫の患者のTLS発病リスクは、もし腎機能障害と腎障害(又はそのいずれか)があれば、高リスクと分類された(図4B)。IRDであり正常な腎機能を持つ患者もまた、もし尿酸値とリン酸塩値またはカリウム値が正常値の上限よりも高ければ、高リスクと分類された(図4B)。

考察

上記のTLSリスク階層化と分類は、TLSリスクの専門家によって開発された診断分析ツリーであり、組織学的分析や疾患の広がりと大きさ(病期、LDH、大きさ)、特定の細胞毒性薬の使用、診断時の年齢、既存の腎機能障害または腎障害などが本モデルの主要な危険因子として組み込まれている。エビデンスのレベル(表I)は、ハーバーとミラーのスケールに基づいている(2001年)。LRD患者がTLSを発病するリスクは1%未満、エビデンスレベルの幅は2+から4までと算出された(表1)。IRD患者がTLSを発病するリスクは1%から5%、エビデンスレベルの幅は1+から2+と算出された(表1)。HRD患者がTLSを発病するリスクは5%より大きく、エビデンスレベルの幅は1++から1+と算出された(表1)(ハーバーとミラーのスケール修正版)。
予防に関する提案は、過去のCoiffier他の提案を修正したものであった(2008年)。提案のグレード(表II)は、ハーバーとミラーのスケールに基づいていた(2001年)。TLSリスクに基づいたTLSの予防のための提案は表IIIにまとめた。一般的に、TLDを発病するリスクの低い患者は、TLSと合併症をモニターしなければならない。代謝の変化や巨大な及び(又は)進行した及び(又は)増殖性の高い疾患の徴候がある場合を除いて、通常の水和と高尿酸血症の予防を行ってはならない。そしてその場合はアプリノールを添加しなければならない(表III)。この提案のグレードはレベルBである(表II)。TLSを発病する中程度のリスクのある患者は、TLSと合併症をモニターし、水和を増強し(31/m2/d)、アプリノールを投薬(毎日100-300mg、po、q8h)しなければならない。しかしアルカリ化の必要はない(表III)。この提案のグレードはレベルBである(表II)。TLSを発病する確率の高い患者はモニターを頻繁に行って、腎不全と乏尿症のエビデンスが無い限り水和を増し(31/m2/d)、ラスブリカーゼ(0.1-0.2mg/kg)を1回増やして臨床的に必要なら繰り返す。これまでにグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼの投薬を受けたことのある患者にとってラスブリカーゼは禁忌であり、ラスブリカーゼの代わりにアプリノールを使用しなければならない(表III)。この提案のグレードはレベルAである(表II)。さらに、高カリウム血症と高リン血症(又はそのいずれか)の治療は、施設のルールに従って、及び(または)過去のTLS治療ガイドラインに従って、行われなければならない(Cairo & Bishop、2004年; Coiffier他、2008年)。最後に、元々LRDかIRDと分類されてLTLSを発症した患者は、臨床的に禁忌が無い限り、ラスブリカーゼの投薬を受けるべきである。
前述の2例に立ち戻ると、DLBCLであり透析を受けている患者(Lin他、2009年)がTLSを発病するリスクは、新しいリスク分類システムによれば、中から高へ移動することになるであろう。LDHと腎機能と巨大病変の発現が上昇するからである。一方、CLL患者(Vaisban他、2001年)がTLSを発病するリスクは、既存する高窒素血症のために、低リスクから中リスクへ移動することになるであろう。これら2つのケースは、直ちには診断不可能なDLBCLなどのまれな状況においても、この新しいリスク分類モデルが持つ広範囲な応用力とTLSリスクを同定する能力を実証している。重要なことは、医師たちが、各々の危険因子が集合的に機能し合ってTLSリスクが生じているということと、TLSリスクはある特定の1つの悪性腫瘍と関連しているのではないということを考慮しなければならないことである。
TLS専門家によって開発されたこのリスク分類モデルは、多様なクライテリアを1つの使い勝手の良いシンプルで便利な臨床的ツールに統合し、TLSを発病するリスクのある患者を診る機会の多い医師のために開発された。我々は、このリスク分類モデルが今後の国際的共同研究に採用されてその有効性が証明されることを提言する。

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