産婦人科論文翻訳例12

1989年から2008年にかけてワシントン州で行われた地域住民対象の絨毛膜羊膜炎に関する研究

 

目的:絨毛膜羊膜炎は新生児に重大な合併症を引き起こすことがある。従って、再発リスクの特性を見極めることとそれを修飾する要因の同定は、妊婦とその家族にとって臨床的に重要である。
研究デザイン:1989年から2008年にかけて、ワシントン州から提供を受けた出生証明書及び出産・入院・退院データの両方を使って、地域住民を対象にして再発リスクを後方視的に研究した。
結果:初産で絨毛膜羊膜炎を発症した女性は、初産で絨毛膜羊膜炎を発症しなかった女性と比較すると、2回目の出産でも絨毛膜羊膜炎を発症する可能性が3.43倍高かった(95%CI、2.67–4.42; P<.001)。喫煙経験がこの関連性を修飾していた(喫煙者のオッズ比:1.38[95%CI、0.62–3.08]; 非喫煙者のオッズ比:3.80 [95%CI、2.88 –5.00])。
結論:これらのデータは再発性絨毛膜羊膜炎の発症の確固たるエビデンスを提供している。妊娠
期間中に喫煙しない女性において最も強い関連性が見られる。

絨毛膜羊膜炎や羊水内感染症は羊水、羊水膜、胎盤、脱落膜などの炎症である。組織学的に診断を行うことは可能であるが、一般的には、発熱(>100.4度F)があり、かつ、子宮圧痛、母体または胎児の頻脈、母体白血球増加(>15,000細胞/mm3)、羊水異臭のうち2つの所見が見られた場合に臨床学的な診断が下される。通常、絨毛膜羊膜炎は、下部生殖管を経由して羊膜腔に生じた複数菌感染症が悪化して、その結果、胎児への侵襲が起きて発症する。しかし、腹膜腔からの逆行性播種または血行性播種による侵襲的処置の後に感染することもある。通常は急性であるが、慢性的症例についても文献に残されており、早産との関連性があるとされている。絨毛膜羊膜炎と関連する因子としては、長期破水、遅延分娩、複数のデジタル羊水検査、未経産、B群連鎖球菌属の定着、細菌性膣炎、飲酒/喫煙、胎便混濁羊水、内部モニタリング、硬膜外麻酔などが含まれている。
米国では抗生物質を使用すれば重度の母体合併症は稀である。とはいえ、10%の症例において、分娩後出血や帝王切開その他の関連合併症のリスクの増大を含む潜在的合併症を伴う、母体菌血症発症の可能性がある。これとは対照的に、胎児は、脳性麻痺、新生児敗血症、肺炎などの重度の合併症の高リスクに直面している。満期産児の場合、羊水内感染症は、脳性麻痺の生出生率を1000生出生例中3例から8例まで押し上げている。早期破水(PROM)の場合、絨毛膜羊膜炎によって新生児罹患率が18%から55%に増大する。これらの合併症を考えると、過去に臨床学的絨毛膜羊膜炎を発症して残念な出産結果に終わった母親は、将来の妊娠を躊躇するかもしれない。リスクの高い女性には予防する手段は利用可能である。このように、再発性絨毛膜羊膜炎の特徴とこのリスクに影響を与えている要因を同定することは非常に興味深い。
今日に至るまでに、2件の病院主導の研究が行われ、臨床的絨毛膜羊膜炎の再発のリスクが増大するというエビデンスを提示している。本研究の目的は、地域住民を対象にした研究データセットを使用して、最初の出産で絨毛膜羊膜炎を合併した女性の二回目の出産における臨床的絨毛膜羊膜炎のリスクを、最初の出産が臨床的絨毛膜羊膜炎と合併していなかった女性のリスクと比較することであった。また、宿主抵抗性の減少は絨毛膜羊膜炎と関連しているので、宿主抵抗性減少の制御可能な原因である喫煙が再発のリスクを修飾するかどうかを評価した。さらに、P-PROM(注:妊娠37週未満の前期破水、以下「P-PROM」のまま表記します)は絨毛膜羊膜炎と強く関連しているので、P-PROMがリスクを修飾したかを評価することを試みた。

材料と方法
我々は、出生イベント記録データベースの母体退院データとリンクする、ワシントン州から提供してもらった、母体情報とリンクしている経時的出生証明データを使って、地域住民を対象にした後方視的コホート研究を行った。1989年から2008年の間に初産を迎え少なくとも2回連続で単胎生児出産を経験した306,769人の女性から、「暴露群」及び「比較群」を選び出した。これまでの研究から、最初の妊娠が2回目の妊娠より絨毛膜羊膜炎の発生率が高いことが分かっていたので、最初の妊娠が未経産と記録されている妊娠だけに制限した。暴露群のコホートは、最初の出産が臨床的絨毛膜羊膜炎であった女性で構成されていた。臨床的絨毛膜羊膜炎は、完全性を期すために、国際疾病分類(ICD-9)による母体コードと胎児コード(658.40、658.41、658.43及び762.7)によって定義された。しかし、3人の女性を除いて全ての女性がICD-9#658.41でコードされた。これ以降、絨毛膜羊膜炎という用語は、羊水内の感染症または絨毛膜羊膜炎の臨床的診断を指す。
比較群は、最初の妊娠で絨毛膜羊膜炎を発症していない女性のサブセット群であった。検出力計算に基づき、我々は各々の暴露女性に対して4名の女性を比較の対象に選んだ。出生証明データに時間の経過とともに変更があったり、潜在的に経時的変化があったりしたので、我々は、何度も誕生年を適合させ、そうでなければ、最初の妊娠で絨毛膜羊膜炎を発症していない、かつ、単胎妊娠を2回以上経験している女性から無作為に選んだ。さらに両群から、2回目の出産において、一度も出産を経験していない(711人)または2回以上の出産を経験した(2305人)と記録上報告(計:未経産3016人、経産34530人)されている女性を除外した。なぜなら、これらはデータの記録ミス、または、ワシントン州以外で妊娠介入を受けた女性である可能性があるからである。最終的なサンプルの規模は、6219人の暴露された女性と25,294人の未暴露の女性であった(N=31,514人)。
2回目の出産における絨毛膜羊膜炎のオッズ比(OR)は、ロジスティック回帰を用いて推定された。2回目の妊娠はさらに直接的に転帰と関連しているので、我々は2回目の妊娠の変数に関する記述的情報を提示している。潜在的交絡因子には、母親の年齢と父親の年齢(歳)、母親と父親の民族性(白人、黒人、アメリカ原住民、アジア人、ヒスパニック、太平洋諸島系)、結婚状態(既婚、未婚)、母親の教育年数、低所得者医療扶助(=メディケイド)への参加、新生児の性別、妊娠から次のまでの間隔(月)、慢性糖尿病または妊娠糖尿病、慢性高血圧、在胎期間(週)、20時間以上の遅延分娩、中度または重度の胎便混濁羊水、分娩中の内部モニタリング(ICD-9コード74.32、75.34、;yes、no)、性器ヘルペス、梅毒などが含まれていた。データが欠落している場合は多変量解析から除外した。母性教育、父親の年齢、および父親の民族性が、どちらのタイプの妊娠においても10%を超える欠落があった。これらのどの特性も最終的なモデルには含まれなかった。
我々は先験的に、母親の年齢、母親の民族性、PROM、内部モニタリングなどを交絡因子として含めることを決定し、両妊娠タイプから得たその他の変数と出産の年を潜在的交絡因子として評価した。交絡因子はオッズ比を10%以上変化させることと定義した。黒人種及び宿主抵抗性の減少は絨毛膜羊膜炎の危険因子なので、我々は、慢性高血圧や糖尿病を発症していない白人であると自己申告した女性の感度解析も行った。
我々は、妊娠期間中の喫煙(出生証明書上の自己申告、any or none)とPROM(ICD-9コード658.1、658.10、658.11、658.13、761.1及び出生証明書から得た在胎期間に基づいて、非PROM、正期PROM[37週以上]、P-PROM[37週未満]に分類)を、相互作用項を回帰モデルに含めることによって、潜在的効果修飾因子として評価した。顕著な相互作用があれば、層別解析を行い、層特異的ORを回帰モデルから計算した。(注:4行上の「any or none」の意味が不明です)
全ての確立値が両側を持ち、有意水準は0.05と定義された。統計分析はSTATAソフトウェアを用いて行われた(release 11; StataCorp社、テキサス州カレッジステーション)。本研究はワシントン大学の治験倫理員会の承認を得た。

結果
表1に1回目と2回目の妊娠におけるコホートの患者基本情報、医学的特徴、産科的特徴をまとめた。暴露された女性と未暴露の女性の特徴は概ね同様であった。1回目の出産時に絨毛膜羊膜炎であった女性で2回目も絨毛膜羊膜炎であった女性は131人であり(2.11%)、1回目の出産時に絨毛膜羊膜炎でなかった女性で2回目に絨毛膜羊膜炎であった女性は139人(0.59%;未補正OR:3.60、95%CI、2.84–4.57)であった。母親年齢、母親の民族性、PROM、内部モニタリング、生年などの先験的要因の補正を、一時的傾向やその他の変数(表1)の可能性を見極めるために行ったが、リスクの推定値が大きく変わることは無かったので、最終的なモデルには我々の先験的要因のみが含まれた(補正OR:3.43、95%CI、2.67-4.42)。
喫煙状態は再発リスクを修飾し(相互作用P値=0.02、表2)、修正再発リスクは喫煙者よりも非喫煙者が高かった(表3)。再発リスクがPROMによって修飾されているという統計学的エビデンスは観察されなかった(相互作用P値=0.41)。
自分は白人であり慢性的な高血圧も糖尿病もないと自己申告した低リスクの女性を対象に感度解析を行ったところ、母体年齢、PROM、内部モニタリングを補正したオッズ比は3.38であった(95%CI、2.50–4.56、P<0.001)。
母体年齢、母親の民族性、PROM、内部モニタリングなどを補正したところ、過去の出産で絨毛膜羊膜炎を合併したことのある女性が絨毛膜羊膜炎を発症するリスクが増加した(OR:1.83、95%CI、1.15-2.90)。我々は喫煙者と非喫煙者の絨毛膜羊膜炎の絶対リスク値を詳しく調べた(図1)。2回目の出産における絨毛膜羊膜炎の発生率は、喫煙をしなかった10,000人の非暴露女性では51人であり、喫煙をしなかった1000人の暴露女性では21人であった。これとは対照的に、喫煙をした非暴露女性では1000人中10人の発生率であり、喫煙をした暴露女性では1000人中14人の発生率であった。
さらに我々は、喫煙と絨毛膜羊膜炎の複合効果を評価した。2回目の妊娠で喫煙しなかった女性では、絨毛膜羊膜炎の再発リスクは3.80%であった(95%CI、2.88–5.00)。2回目の妊娠で喫煙をした女性の場合、絨毛膜羊膜炎の再発リスクは1.74%であった(95%CI、1.12–2.72)。最後に、2回目の妊娠で喫煙し、かつ、最初の妊娠で絨毛膜羊膜炎を発症した女性は、2回目の妊娠で喫煙もしない、かつ最初の出産で絨毛膜羊膜炎も発症していない女生と比較すると、2回目の出産で絨毛膜羊膜炎を発症する可能性が2.41倍高かった(表4)。

コメント
地域住民を対象にした今回の研究から、2回目の出産における絨毛膜羊膜炎の再発リスクは、最初の出産で絨毛膜羊膜炎の診断を受けた女性の場合は、そうでない女性の場合の3倍を超えることが示唆される。我々は喫煙による影響の修飾を詳しく調べ、もしある要因が「効果指標を修飾する因子」であり、異なる要因の層の中で再発のオッズ比に差があるならば、それは効果修飾因子であると定義した。この結果は、喫煙状態が絨毛膜羊膜炎の再発リスクを修飾することを示唆しており、非喫煙者ではそのリスクは高い。
本研究には多くの強みがある。地域住民を対象にした研究であるので、そのリスクの推定値は、従来の病院で行われてきた研究と比較すると、母集団の潜在的再発リスクをより多く反映している可能性がある。我々の研究のサンプルサイズは規模が大きかったので、基底層において安定したリスク値を推定することが出来た。研究の対象を未経産女性のみにすることで、交絡の可能性を半分に減少することが出来た。最後に、ICD-9コードを用いることで診断の確からしさが増した。ワシントン州で従来行われていた病状と妊娠合併症に関するデータの確からしさの評価によって、退院データが生児出生証明書よりも優れていることが示唆された。
本研究には限界があった。我々は出生証明書の変数を頼りにしていたので、全ての潜在的交絡因子をコントロールすることは出来なかった。例えば、我々は全ての女性の妊娠性高血圧と子癇前症に関する一貫性のあるデータを持っているわけではなかったので、これらの変数を潜在的交絡因子として詳しく調査することが出来なかった。さらに、自己申告の変数には思い出しバイアスが存在する可能性がある。特に、喫煙状態は不良な出産転帰と関連しているということが分かっているので、出産時に絨毛膜羊膜炎を併発した女性が過去の喫煙経験を思い出して異なる報告をする可能性がある。こうして、喫煙によって修飾された効果が観察されたのであろう。
我々の主要暴露と主要転帰はICD-9コードから得られており、思いだしバイアスの影響は受けにくい。しかし我々は病院の記録を調査することが出来なかったので、分類に過ちがあった可能性がある。本研究で扱った絨毛膜羊膜炎の症例は、再発リスクが高くなりやすいタイプの不均一集団を表わしている可能性がある。将来的にはさらに研究を重ねて、微生物学的研究と病理学的検査から得た情報を取り込んで、この転帰をもっと綿密に同定することができれば良いと思う。さらに、臨床的所見に基づく絨毛膜羊膜炎の診断は、過剰診断となる可能性がある。なぜなら、絨毛膜羊膜炎は、腎盂腎炎や虫垂炎などの子宮外感染症が原因で発症することもあるからである。もし軽度の絨毛膜羊膜炎が見過ごされれば、過小診断も起こり得る。
さらに、これまでに絨毛膜羊膜炎の診断を受けたことのある女性は、警戒心が高まるので、その次の出産で再び診断される可能性が高い。同様に、もしある病院が絨毛膜羊膜炎を過剰または過小に診断する特有の傾向があれば、そしてもしその病院で続けて出産をすれば、我々の暴露と転帰の変数は情報バイアスの影響を受け易いであろう。しかし、このような差別的誤分類や情報バイアスで我々の観察したリスク推定値が完全に説明できるとは考えにくい。我々はこのバイアス分析を用いて、これらのバイアスの潜在的大きさの強化を試みた。そして、1回目の妊娠で絨毛膜羊膜炎を発症していない場合の女性は2回目の妊娠で適切に診断され、1回目の妊娠で絨毛膜羊膜炎を発症している場合の女性は2回目の妊娠で絨毛膜羊膜炎の過剰診断を受けたのではないか考えた。もし正しいオッズ比が1.0であれば、我々の観察データの可能性が高まるためには、いずれの場合の妊娠においても絨毛膜羊膜炎を発症している女性の約75%が2回目の妊娠で偽陽性として誤分類されている必要があったであろう。さらに、もしこの群の結果の25%が偽陽性であれば、我々のデータは3.0に近い正しいオッズ比と一致しているはずである(OR:72.90、95%CI、2.53-3.16)。このことは、正しいオッズ比は、本研究で報告されている値よりも低い可能性があるかもしれないが、それでも1.0を大幅に上回るであろうことを示唆している。
病院をベースにして行われた2件の研究が、絨毛膜羊膜炎の再発リスクを評価している。DinsmoorとGibbsが、有意差のない小さい再発リスクを観察したが、過去に絨毛膜羊膜炎を発症した女性の2回目の妊娠が絨毛膜羊膜炎になるリスク(5/76; 6.58%)は、過去に絨毛膜羊膜炎を発症していない女性(22/500; 4.0%)と比較すると、高かった。
Laiblらは大規模な後方視的コホート研究を行った。彼らは、年齢、民族性、24時間を超えるROM、出産の長さ、硬膜外麻酔、内部モニターの使用、酸素の使用、在胎期間、PROMなどを調節して、約2倍の絨毛膜羊膜炎のリスクを発見した(OR:1.85、95%CI、1.49–2.30)。Laiblらの研究では関連性を証明する統計学的なエビデンスも発見されたが、我々のリスク値のほうが大きかった(3.43対1.85)。我々はデータセットの中のできるだけ多くの交絡因子を調節したが、かなり大きなリスク推定値が観察された(OR:3.19; 95%CI、2.46–4.13)。我々には24時間を超えるROM、出産の長さ、硬膜外麻酔、酸素の使用に関するデータがなかったので、我々のリスク推定値は残差交絡によって実際以上に大きくなっていた可能性がある。しかし、彼らの研究は病院をベースにしており、従って喫煙などのリスク因子保有率が高い女性を含むリスクがより高かった可能性がある。我々の研究結果は、そのようなリスクの高い女性は絨毛膜羊膜炎の再発のリスクが低いということを示唆しているが、結果的にこれが低いオッズ比が観察された原因であろう。
我々は、妊娠期間中に喫煙していた女性は、そうでなかった女性よりも、高い再発率を有していると期待していた。観察された効果修飾のパターンは従って逆の方向性を有しており、偶然に得られた所見である可能性がある。しかし、この相互作用の規模が大きいこと、また喫煙相互作用の期間が統計学的には強く支持さていることを考慮して、我々はこの所見を説明する別の方法を検討することにした。
まず、絶対リスクがある一定の増加を示すと、その階層の中ではオッズ比が低くなり、バックグラウンドレート(background rate、注:日本語訳が見つかりませんでした)が高くなる。喫煙者の絨毛膜羊膜炎のバックグラウンドレートは非喫煙者と比較して高い。従って、絶対リスクにある一定の増加があれば、喫煙者のオッズ比は低くなるのであろう。我々は、この仮説を詳しく調べるために、最初の妊娠で喫煙と絨毛膜羊膜炎によって階層化された女性の2回目の妊娠における絨毛膜羊膜炎のリスクの絶対値を観察した(図)。喫煙をしていた女性の絨毛膜羊膜炎のバックグラウンドレートは、喫煙をしていなかった女性と比較して高かったが、絶対リスク差は一定ではなかった。オッズ比同様に、絶対リスク差も非喫煙女性では高かった。
別の説明をすると、2回目の妊娠で喫煙する女性は既に絨毛膜羊膜炎の高いリスクにさらされているので、過去の絨毛膜羊膜炎が、この要因によって生じるリスク以上に、その女性たちのリスクを大きく増大させることはない。しかし、2回目の妊娠で喫煙しない女性は、過去の絨毛膜羊膜炎の経験に起因する生物学的影響をより受けやすい。
急性期の臨床的絨毛膜羊膜炎の早期産と満期産の間には臨床病理学的相違があるため、我々は早産性絨毛膜羊膜炎の再発率を詳しく調べた。最初の出産で早産性絨毛膜羊膜炎を発症した女性は855人いた。2回目の出産では、22人(2.57%)が早産性絨毛膜羊膜炎を、9人(1.05%)が満期産絨毛膜羊膜炎を発症していた。これとは対照的に、5232人の女性が最初の出産で満期産絨毛膜羊膜炎を発症しており、2回目の出産では、13人(0.24%)が2回目の出産で早産性絨毛膜羊膜炎を、75人(1.43%)が満期産絨毛膜羊膜炎を発症していた。もし我々の結果を最初の出産が早期産であった2419人だけに限定すると、満期産であろうと早期産であろうと絨毛膜羊膜炎の再発リスクは5.31%であり(95%CI、2.65–10.66)、早産性絨毛膜羊膜炎の再発リスクは5.94%であった(95%CI、2.52–14.01)。この分析の母数は小さいが、これらの研究結果から示唆されることは、絨毛膜羊膜炎の再発リスクは、早産性絨毛膜羊膜炎を発症した女性、および在胎期間の影響により注意深く注目した研究による効果追跡調査を受けた女性においては高い可能性がある。
また、絨毛膜羊膜炎の再発リスクが上昇したのは遺伝的であるという説明も可能である。Simhanらは149人の女性を対象にした後ろ向きコホート研究を行い、宿主感染に対してより強い炎症反応を引き起こす腫瘍壊死因子α遺伝子の対立形質の輸送(注:原稿はcarriageです)が、絨毛膜羊膜炎のリスクが3倍上昇することと関連していることを発見した(相対比:3.3、95%CI、1.3-7.1)。従って、この対立遺伝子が絨毛膜羊膜炎になりやすい体質を導いていると考えられる。追跡調査を行って、一等親の血縁者に絨毛膜羊膜炎患者がいる女性は自分でも絨毛膜羊膜炎を発症するリスクが高まるかどうかという遺伝的影響を詳しく調べる必要がある。もし家族集積性が観察されれば、遺伝的感受性座を同定するために候補遺伝子解析やゲノムワイド関連解析を行うべきである。
また、最初の妊娠で絨毛膜羊膜炎を発症した女性はその後の妊娠で絨毛膜羊膜炎を発症し易くなるような生物学的変化を経る可能性があるということは、女性が絨毛膜羊膜炎を発症し易くなる環境的または生物学的要因が存在するのかもしれない。例えば、細菌性膣炎は妊娠中の急性絨毛膜羊膜炎と関連していることが分かっている。さらに、好気性膣炎は、絨毛膜羊膜炎を含む様々な有害妊娠転帰との関わりが深い。もしこれらの要因が長年に渡って不変であり続ければ、絨毛膜羊膜炎の再発のリスクが増大することになるであろう。さらに研究を行えば、膣内細菌叢が経時的に一定かどうか、またこの細菌叢のタイプが絨毛膜羊膜炎の再発リスク増大の原因であるかどうかを評価できるであろう。
本研究は絨毛膜羊膜炎の再発に関する強いエビデンスを提供している。過小診断が起こり得るという前提に立って、医療提供者は2回目以降の妊娠中の女性の絨毛膜羊膜炎の診断と治療に対してもっと慎重にならなければならない。我々はまた、喫煙が効果修飾因子であることを観察した。その時のオッズ比は妊娠中に喫煙しない女性において最も強かった。さらに研究を重ねて、飲酒や硬膜外麻酔などの他の制御可能な危険因子もまた絨毛膜羊膜炎の再発リスクを修飾しているのかを評価しなければならない。

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